大地震發生後，民進黨立即啟動網上災情回報，候任總統蔡英文指示，要求南部民進黨執政縣市首長和縣市地方黨部協助救災，她則捐款100萬元(新台幣，下同，約3萬美元)。

據三立新聞報道，蔡英文昨晨5時半透過聯合治理平台掌握災情，8時半到民進黨中央召開應變會議，決定取消農曆新年所有拜年行程，全力投入救災，並將派民進黨秘書長吳釗燮到台南災區視察。中央社報道，民進黨中央黨部捐款新台幣300萬元(約9萬美元)，立法院黨團亦捐款100萬元。

蔡英文在Facebook主頁貼文，稱台南應變中心已於第一時間開設，由市長賴清德指揮。

她作出3點指示，(一)請南部執政縣市首長投入協助救災，盡速提供一切資源及人力；(二)請南部縣市地方黨部即投入協助救災工作；(三)在緊急救災告一段落後，全黨協助募集救援物資。

她並呼籲民眾「不要圍觀、不要妨礙救災」。

馬英九到場：救一個算一個

總統馬英九昨晨趕赴現場，他在Facebook表示，凌晨5時17分與行政院院長張善政通話，6時到中央災害應變中心了解災情，然後前往台南。

他稱，為避免影響倒塌最嚴重的台南市永康區永大路現場救災，直接趕到台南市災害應變中心聽取救災簡報，隨後到醫院探望傷者。

他指示務必在黃金72小時內全力搶救受困民眾，「救一個、算一個，我們不會放棄」。

國民黨秘書長李四川指示中央黨部捐款100萬元，中央黨部全體主管與35名黨籍立委亦捐出一天薪資，新北市長朱立倫捐款100萬元。《聯合晚報》報道，親民黨主席宋楚瑜稱中南部缺血嚴重，呼籲大家捐血。